Генеалогический метод позволяет определить степень влияния. Методы изучения наследственности человека. Наследственный характер признака

Основные закономерности наслед­ственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем как объект генетических исследований человек имеет свои пре­имущества и недостатки.

Для людей невозможно планиро­вать искусственные браки. Еще в 1923 г. Н.К. Кольцов отмечал, что "...мы не мо­жем ставить опыты, мы не можем за­ставить Нежданову выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы по­смотреть, какие у них будут дети". Од­нако эта трудность преодолима благо­даря прицельной выборке из большого числа брачных пар тех, которые соот­ветствуют целям данного генетическо­го исследования.

В значительной мере затрудняет возможности генетического анализа человека большое число хромосом - 2п=4б. Однако разработка новейших методов работы с ДНК, метода гибри­дизации соматических клеток и неко­торых других методов устраняют эту трудность.

Из-за небольшого числа потомков (во второй половине XX в. в большин­стве семей рождалось по 2-3 ребенка) невозможен анализ расщепления в по­томстве одной семьи. Однако в боль­ших популяциях можно выбрать се­мьи с интересующими исследователя признаками. Кроме того, в некоторых семьях определенные признаки про­слежены на протяжении многих поко­лений. В таких случаях возможен ге­нетический анализ. Еще одна труд­ность связана с длительностью смены поколений у человека. Одно поколе­ние у человека занимает в среднем 30 лет. И, следовательно, генетик не мо­жет наблюдать более одного-двух по­колений.

Для человека характерен большой генотипический и фенотипический полиморфизм. Проявление многих признаков и болезней в сильной степе­ни зависят от условий внешней среды. Следует отметить, что понятие "среда" для человека более широкое по сравне­нию с растениями и животными. На­ряду с питанием, климатом и другими абиотическими и биотическими фак­торами, средой для человека являются и социальные факторы, трудно изме­няемые по желанию исследователя. Вместе с тем, человека как генетичес­кий объект широко изучают врачи всех специальностей, что нередко по­могает установить различные наслед­ственные отклонения.

В настоящее время интерес и вни­мание к изучению генетики человека активно возрастают. Так, глобальная международная программа " Геном че­ловека" имеет своей задачей изучение генома человека на молекулярном уровне. Для ее решения используются все новейшие современные методы ге­нетики и медицины.

Какими же методами располагает генетика человека в настоящие дни? Их немало: генеалогический, близне­цовый, цитогенетический, популяционно-статистический, биохимический, метод генетики соматических клеток и молекулярно-генетический. Рассмот­рим подробнее каждый из них.

Относящийся к числу основных в генетике человека, этот метод опирает­ся на генеалогию - учение о родослов­ных. Его сутью является составление родословной и последующий ее ана­лиз. Впервые такой подход был пред­ложен английским ученым Ф. Гальтоном в 1865 г.

Генеалогический метод широко ис­пользуется для решения как научных, так и прикладных проблем. Он позво­ляет выявить наследственный харак­тер признака и определить тип насле­дования. Наряду с этим метод дает возможность установить сцепленное наследование, определить тип взаимо­действия генов и пенетрантность алле­лей. Генеалогический метод лежит в основе медико-генетического консуль­тирования. Он включает два этапа: со­ставление родословных и их генеало­гический анализ.

Составление родословной. Сбор сведений о семье начинается с человека, называемого пробандом. Обычно это больной с изучаемым забо­леванием. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья-сес­тры). В большинстве случаев родо­словная собирается по одному или не­скольким признакам. Родословная мо­жет быть полной или ограниченной. Чем больше поколений прослежено в родословной, тем она полнее и тем вы­ше шансы на получение полностью до­стоверных сведений. Сбор генетической информации проводится путем опроса, анкетирова­ния, личного обследования семьи. Оп­рос начинается обычно с родственни­ков по материнской линии: бабушки и дедушки по материнской линии, с ука­занием внуков, детей каждого ребенка бабушки и дедушки. В родословную вносят сведения о выкидышах, абор­тах, мертворожденных, бесплодных браках и др.

При составлении родословной ве­дется краткая запись данных о каждом члене рода с указанием его родства по отношению к пробанду. Обычно ука­зываются: фамилия, имя и отчество, дата рождения и смерти, возраст, наци­ональность, место жительства семьи, профессия, наличие хронических забо­леваний в семье, причину смерти умерших и др.

После сбора сведений составляют графическое изображение родослов­ной, используя систему условных обо­значений (рис. 2.1).

Выполняя эту работу, важно соблю­дать следующие правила:

1. Составление родословной начи­нают с пробанда. Братья и сестры рас­полагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.

2. Все члены родословной распола­гаются строго по поколениям в один ряд.

3. Поколения обозначаются римски­ми цифрами слева от родословной сверху вниз.

4. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (один ряд) слева направо.

5. В связи с тем, что некоторые бо­лезни проявляются в разные периоды жизни, указывается возраст членов се­мьи.

6. Отмечаются лично обследован­ные члены родословной.

Графическое изображение родо­словной может быть вертикально-го­ризонтальным или расположенным по кругу (в случае обширных дан­ных). Схема родословной сопровож­дается описанием обозначений под рисунком, которое называется леген­дой (рис. 2.2).

Генетический анализ родословной

Задача генетического анализа - ус­тановление наследственного характера заболевания и типа наследования, вы­явление гетерозиготных носителей мутантного гена, а так же прогнозирование рождения больных детей в семьях с наследственной патологией.

Анализ родословной включает сле­дующие этапы: 1. Установление, явля­ется ли данный признак или заболева­ние единичным в семье или имеется несколько случаев (семейный харак­тер). Если признак встречается не­сколько раз в разных поколениях, то можно предполагать, что этот при­знак имеет наследственную природу. 2. Определение типа наследования признака. Для этого анализируют ро­дословную, учитывая следующие мо­менты:

1) встречается ли изучаемый при­знак во всех поколениях и многие ли члены родословной обладают им;

2) одинакова ли его частота у лиц обоих полов и у лиц какого пола он встречается чаще;

3) лицам какого пола передается признак от больного отца и больной матери;

4) есть ли в родословной семьи, в ко­торых у обоих здоровых родителей рождались больные дети, или у обоих больных родителей рождались здоро­вые дети;

5) какая часть потомства имеет на­следуемый признак в семьях, где болен один из родителей.

Аутосомно-доминантное наследо­вание характеризуется тем, что мутантный ген связан с аутосомой и про­является как в гомозиготном (АЛ), так и в гетерозиготном (Аа) состояниях. В силу этого прослеживаются следую­щие особенности наследования:

1) передача патологии от больных родителей к детям;

2) оба пола поражаются в равных пропорциях;

3) здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство;

4) отец и мать одинаково передают мутантный ген дочерям и сыновьям. Возможна передача болезни от отца к сыну.

Клинические проявления болезни могут значительно варьировать в зави­симости от экспрессивности и пенетрантности гена. Экспрессивностью на­зывается степень выраженности гена (в нашем случае - тяжесть заболева­ния). При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая, часто с ле­тальным исходом форма заболевания, при низкой - внешне человек здоров. Под пенетрантностю понимается час­тота проявления мутантного гена сре­ди его носителей. Она определяется отношением числа особей, имеющих данную болезнь (или признак), к чис­лу особей, имеющих данный ген, выра­женным в процентах. Например, пенетрантность атеросклероза 40%, синд­рома Марфана 30%, ретинобластомы 80% и т.д.

В зависимости от типа наследова­ния общая картина родословной вы­глядит по-разному

При аутосомно-рецессивиом типе наследования мутанный ген прояв­ляет свое действие только в гомозигот­ном состоянии По это л причине в гете­розиготном состоянии он может суще­ствовать во многих поколениях, не проявляясь фенотипически.

При данном типе наследования за­болевание встречаете в родословной редко и не во всех поколениях. Вероят­ность заболевания у девочек и мальчи­ков одинакова. Признак может про­явиться у детей, родит ели которых бы­ли здоровы, но являлось гетерозигот­ными носителями мутантного гена. Возможны несколько вариантов таких браков:

1) мать аа х отец аа - у таких роди­телей все дети будут больными (аа);

2) мать Аа х отец аа - 50 % детей бу­дут больными (генотип аа) и 50 % фе­нотипически здоровыми (генотип Аа), но будут являться гетерозиготными носителями дефектного гена;

3) мать Аа х отец Аа - 25 % детей будут больными (генотип аа), 75 % фе­нотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50 % из них будут носителя­ми мутантного гена (генотип Аа).

Экспрессивность и пенетрантность колеблются в широких пределах (от О до 100%) и сильно зависят от условий внешней среды. По аутосомно-доминантному типу наследуется полидак­тилия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана ("паучьи пальцы") и другие заболева­ния (рис. 2.3).

При доминантном типе наследова­ния, если один из родителей болен (Аа), вероятность рождения больного ребенка равна 50% при условии пол­ной пенетрантности гена. В случае гетерозиготности обоих родителей (Аа х Аа) больные дети могут родиться с ве­роятностью 75%. Многие аутосомно-доминантные заболевания в гомози­готном состоянии протекают в более тяжелой форме, чем у гетерозигот. Од­нако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми. В резуль­тате вид родословной изменяется и по­являются пропуски поколений.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из роди­телей, если среди его потомков появи­лись больные с такой же доминантной патологией. Когда у здоровых родите­лей появился больной ребенок и в ро­дословной есть другие случаи этой бо­лезни, то правомочно предполагать, что у одного из родителей больного был дефектный ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген может обладать разной степенью экспрессивности, что затрудняет установление аутосомно-доминантного типа наследования. Рас­смотрим это на примере наследствен­ной патологии соединительной ткани - синдрома Марфана.

Известно, что частота возникнове­ния наследственных рецессивно-аутосомных болезней находится в прямой зависимости от степени распростра­ненности мутантного гена среди насе­ления. Частота таких болезней особен­но повышается в изолятах и среди на­селения с высоким процентом кровно­родственных браков. Такие браки отри­цательно влияют на потомство, на это указывает тот факт, что умственная от­сталость среди детей от родственных браков в 4 раза выше, чем в семьях с не­родственными браками.

При аутосомно-рецессивном типе наследования (как и при аутосомно-доминантном) возможны различная степень экспрессивности и пенетрантности признака. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследо­вания относятся многие болезни об­мена веществ, среди которых фенилкетонурия, галактоземия, альбинизм (рис.2.4), муковисцидоз и др. Установ­лено, что рецессивные заболевания чаще диагностируются в раннем воз­расте.

Наследование заболеваний, сцеп­ленных с полом, определяется тем, что мутантный ген расположен в X или Y-хромосоме. Известно, что у женщин имеются две Х-половые хромосомы, а у мужчин - одна Х- и одна Y-хромосома. У человека в Х-хромосоме локализова­но более 200 генов. Гены, расположен­ные в хромосоме X, могут быть рецес­сивными или доминантными.

У женщин мутантный ген может на­ходиться в обеих Х-хромосомах или только в одной из них; в первом случае она гомозиготна, во втором - гетеро­зиготна. Мужчины, являясь гемизиготными (имеют только одну хромосо­му X), передают ее только дочерям и никогда - сыновьям. Любой ген, как доминантный, так и рецессивный, локализованый в его Х-хромосоме, обя­зательно будет проявляться. В этом главная особенность Х-сцепленного наследования.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности:

1) заболевание встречается чаще у лиц мужского пола;

2) от здоровых родителей могут ро­диться больные дети (если мать гете­розиготна по мутантному гену);

3) больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

4) больные женщины могут ро­диться только в семьях, где отец бо­лен, а мать гетерозиготна по мутант­ному гену.

Рассмотрим несколько примеров, когда в Х-хромосоме локализован ре­цессивный ген. Если в брак вступает здоровая женщина и больной мужчи­на, то в такой семье все дети будут здо­ровыми, а дочери получат от отца одну Х-хромосому с мутантным геном и будут гетерозиготными носителями (т.к. вторую нормальную Х-хромосому они получат от матери). В том случае, если в брак вступают здоровый мужчина и женщина - носительница патологиче­ского гена, то вероятность рождения больного мальчика составит 50% от всех мальчиков и 25% - от всех детей.

Вероятность рождения больных де­вочек очень низка и возможна лишь, если отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену. В такой семье по­ловина мальчиков будут больными. Среди девочек болезнь проявится у половины, а другая половина будет не­сти дефектный ген.

Классическим примером рецессив­ного, сцепленного с полом наследова­ния, может служить гемофилия. Боль­ные страдают повышенной кровоточи­востью. Причина - недостаточное со­держание в крови факторов свертыва­ния крови. На рис. 2.5 изображена ро­дословная семьи с гемофилией

Ана­лиз родословной показывает, что боле­ют только мальчики. (II - 1,4; III - 7,15). Отсюда можно предположить, что ген гемофилии сцеплен с полом. Больные дети чаще рождаются от здо­ровых родителей и, следовательно, ген болезни рецессивный.

Известно, что гемофилия широко распространена в королевских семьях Европы. Это связано с заключением близкородственных браков. В резуль­тате возникшие мутации сохранялись внутри семьи. Королева Виктория в Англии была носительницей гена ге­мофилии. Ее сын Леопольд родился гемофиликом. Через своих дочерей и внуков королева Виктория передала ген гемофилии Вольдемару и Генриху Прусским, Фридриху Гессенскому, ца­ревичу Алексею Романову, Рупрехту Тех-Атлонскому, двум баттенбергским и двум испанским принцам (рис 2.6). Кроме гемофилии, в Х-хромосоме ло­кализованы рецессивные гены, обус­ловливающие миопатию Дюшенна, не­которые формы дальтонизма и др. за­болевания.

При локализации в хромосоме X до­минантного гена тип наследования называется Х-сцепленным доминант­ным. Для него характерны следующие признаки:

1) болеют как мужчины, так и жен­щины, однако больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин;

2) заболевание прослеживается в каждом поколении;

3) если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоро­выми;

4) если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола;

5) больными дети будут только тог­да, если болен один из родителей;

6) у здоровых родителей все дети будут здоровы.

По Х-сцеплснному доминантному типу наследуются фосфатемия (недо­статок фосфата в крови), коричневая окраска эмали зубов и др.

Имеет свои особенности и Y-сцепленное наследование.

В Y-хромосоме у мужчин локализо­вано немного генов. Они передаются только сыновьям и никогда дочерям (голандрическое наследование). С Y-хромосомой у мужчин наследуются та­кие признаки, как гипертрихоз (нали­чие волос по краю ушных раковин), кожные перепонки между пальцами ног, развитие семенников, интенсивность роста тела, конечностей и зубов. Харак­терные особенности наследования с Y-хромосомой можно видеть на рис. 2.7.

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с началаXX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении - арабскими.

Рис. 6.24. Условные обозначения при составлении родословных (по Г. Юсту)

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.

При доминировании признака в потомстве родительской пары, где хотя бы один родитель является его носителем, он проявляется с большей или меньшей вероятностью в зависимости от генетической конституции родителей (рис. 6.25).

Рис. 6.25. Вероятность появления потомков с доминантным признаком от различных супружеских пар (/-III )

Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака - гетерозиготы.

Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании признак может встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды. Показатель пенетрантности может быть вычислен как отношение фактического числа носителей признака к числу ожидаемых носителей этого признака в данной семье. Необходимо также помнить, что некоторые заболевания проявляются не сразу с момента рождения ребенка. Многие болезни, наследуемые по доминантному типу, развиваются лишь в определенном возрасте. Так, хорея Гентингтона клинически проявляется к 35-40 годам, поздно проявляется и поликистоз почек. Поэтому при прогнозировании подобных заболеваний в расчет не принимаются братья и сестры, не достигшие критического возраста.

Первое описание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду поколений брахидактилии (короткопалости). На рис. 6.26 приведена родословная с этой аномалией. На рис. 6.27 изображена родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности.

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей - носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак (рис. 6.28).

Рис. 6.26. Родословная (А ) при аутосомно-доминантном типе наследования (брахидактилия - Б )

Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно, что признак проявляется далеко не в каждом поколении. Чаще всего рецессивное потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Примером аутосомно-рецессивного наследования является родословная семьи с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в которой часты близкородственные браки (рис. 6.29). Обращает внимание распространение заболевания в последнем поколении по горизонтали.

Рис. 6.27. Родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности

Рис. 6.28. Вероятность появления потомков с рецессивным признаком

от различных супружеских пар (I-IV )

Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака. Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Развитие соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем, присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом взаимодействия двух аллельных генов. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.

При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот признак только от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины - только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака.

Рис. 6.29. Родословная при аутосомно-рецессивном типе наследования (псевдогипертрофическая прогрессирующая миопатия)

Примером такого типа наследования служит описанная в 1925 г. родословная с фолликулярным кератозом - кожным заболеванием, сопровождающимся потерей ресниц, бровей, волос на голове (рис. 6.30). Характерным является более тяжелое течение заболевания у гемизиготных мужчин, чем у женщин, которые чаще всего являются гетерозиготами.

При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение пораженных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1. Мужские доминантные гемизиготы, не погибающие на очень ранних стадиях развития, обнаруживаются в самопроизвольных абортах или среди мертворожденных. Такими особенностями наследования у человека характеризуется пигментный дерматоз.

Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. Характерной особенностью родословных при данном типе наследования является преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках.

Наиболее известным примером рецессивного Х-сцепленного наследования является гемофилия. Наследование гемофилии типа А представлено в родословной потомков английской королевы Виктории (рис. 6.31).

Рис. 6.30. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования (фолликулярный кератоз)

Рис. 6.31. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе наследования (гемофилия типа А)

Другим примером наследования по данному типу является дальтонизм - определенная форма нарушения цветоощущения.

Родословные при Y-сцепленном наследовании. Наличие Y-хромосомы только у представителей мужского пола объясняет особенности Y-сцепленного, или голандриче-ского, наследования признака, который обнаруживается лишь у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну.

Рис. 6.32. Родословная при Y-сцепленном (голандрическом) типе наследования

Одним из признаков, Y-сцепленное наследование которого у человека все еще обсуждается, является гипертрихоз ушной раковины, или наличие волос на внешнем крае ушной раковины. Предполагают, что в коротком плече Y-хромосомы кроме этого гена находятся гены, определяющие мужской пол. В 1955 г. у мыши описан определяемый Y-хромосомой трансплантационный антиген, названный HY. Возможно, он является одним из факторов половой дифференцировки мужских гонад, клетки которых имеют рецепторы, связывающие этот антиген. Связанный с рецептором антиген активизирует развитие гонады по мужскому типу (см. разд. 3.6.5.2; 6.1.2). Этот антиген в процессе эволюции остался почти неизменным и встречается в организме многих видов животных, в том числе и человека. Таким образом, наследование способности к развитию гонад по мужскому типу определяется голандрическим геном, расположенным в Y-хромосоме (рис. 6.32).

Близнецовый метод

Этот метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Он предложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наследственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.

Сопоставление парной конкордантности по данному признаку у генетически идентичных монозиготных и дизиготных близнецов, которые имеют в среднем около 50% общих генов, дает возможность более объективно судить о роли генотипа в формировании признака. Высокая конкордантность в парах монозиготных близнецов и существенно более низкая конкордантность в парах дизиготных близнецов свидетельствуют о значении наследственных различий в этих парах для определения признака. Сходство показателя конкордантности у моно- и дизиготных близнецов свидетельствует о незначительной роли генетических различий и определяющей роли среды в формировании признака или развития заболевания. Достоверно различающиеся, но достаточно низкие показатели конкордантности в обеих группах близнецов дают возможность судить о наследственной предрасположенности к формированию признака, развивающегося под действием факторов среды.

Установление соотносительной роли наследственности и среды в развитии различных патологических состояний позволяет врачу правильно оценить ситуацию и проводить профилактические мероприятия при наследственной предрасположенности к заболеванию или осуществлять вспомогательную терапию при его наследственной обусловленности.

Трудности близнецового метода связаны, во-первых, с относительно низкой частотой рождения близнецов в популяции (1:86-1:88), что осложняет подбор достаточного количества пар с данным признаком; во-вторых, с идентификацией монозиготности близнецов, что имеет большое значение для получения достоверных выводов.

Для идентификации монозиготности близнецов применяют ряд методов. 1. Полисимптомный метод сравнения близнецов по многим морфологическим признакам (пигментации глаз, волос, кожи, форме волос и особенностям волосяного покрова на голове и теле, форме ушей, носа, губ, ногтей, тела, пальцевым узорам). 2. Методы, основанные на иммунологической идентичности близнецов по эритроцитарным антигенам (системы АВО, MN, резусу), по сывороточным белкам (γ-глобулину). 3. Наиболее достоверный критерий монозиготности предоставляет трансплантационный тест с применением перекрестной пересадки кожи близнецов.

Несмотря на трудоемкость близнецового метода и возможность ошибок при определении монозиготности близнецов, высокая объективность выводов делает его одним из широко применяемых методов генетических исследований у человека.

Методы изучения наследственности человека

Цитогенетический метод - изучение хромосомных наборов здоровых и больных людей. Результат изучения - определение количества, формы, строения хромосом, особенности хромосомных наборов обоих полов, а также хромосомных нарушений;

Биохимический метод - изучение изменений в биологических параметрах организма, связанных с изменением генотипа. Результат изучения - определение нарушений в составе крови, в околоплодной жидкости и т. д.;

Близнецовый метод - изучение генотипических и фенотипических особенностей однояйцевых и разнояйцевых близнецов. Результат изучения - определение относительного значения наследственности и окружающей среды в формировании и развитии человеческого организма;

Популяционный метод - изучение частоты встречаемости аллелей и хромосомных нарушений в популяциях человека. Результат изучения - определение распространения мутаций и естественного отбора в популяциях человека.

Генеалогический метод

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с начала XX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении - арабскими.

Медицинское значение: С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. (полидактилия)

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. (ретинобластомой в случае неполной пенетрантности, псевдогипертрофическая прогрессирующая миопатия)

Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. (гемофилия, фолликулярный кератоз)

Родословные при Y-сцепленном наследовании. (гипертрихоз ушной раковины)

Гаструляция - сложный процесс морфогенетических изменений, сопровождающийся размножением, ростом, направленным перемещением и дифференцировкой клеток, в результате чего образуются зародышевые листки (эктодерма, мезодерма и энтодерма) - источники зачатков тканей и органов. Второй после дробления этап онтогенеза. При гаструляции происходит перемещение клеточных масс с образованием из бластулы двухслойного или трёхслойного зародыша - гаструлы.

Тип бластулы определяет способ гаструляции.

Зародыш на этой стадии состоит из явно разделенных пластов клеток - зародышевых листков: наружного (эктодерма) и внутреннего (энтодерма).

У многоклеточных животных, кроме кишечнополостных, параллельно с гаструляцией или, как у ланцетника, вслед за ней возникает и третий зародышевый листок - мезодерма, который представляет собой совокупность клеточных элементов, расположенных между эктодермой и эндодермой. Вследствие появления мезодермы зародыш становится трехслойным.

Из эктодермы образуется нервная система, органы чувств, эпителий кожи, эмаль зубов; из энтодермы - эпителий средней кишки, пищеварительные железы, эпителий жабр и легких; из мезодермы - мышечная ткань, соединительная ткань, кровеносная система, почки, половые железы и др.

У разных групп животных одни и те же зародышевые листки дают начало одним и тем же органам и тканям.

Современная клиническая медицина уже не может обойтись без генетических методов. Для изучения наследственных признаков у человека используют различные биохимические, морфологические, иммунологические, электрофизиологические методы. Лабораторно-генетические методы диагностики благодаря прогрессу генетических технологий могут быть выполнены на малом количестве материала, который можно пересылать по почте (несколько капель крови на фильтровальной бумаге, или даже на одной клетке, взятой на ранней стадии развития (Н. П. Бочков, 1999) (рис. 1.118).

Рис. 1.118. М. П. Бочков (род. в 1931 г.)

В решении генетических задач используют следующие методы: генеалогический, близнюковий, цитогенетический, гибридизации соматических клеток, молекулярно-генетические, биохимические, методы дерматоглифики и пальмоскопії, популяционно-статистический, секвенирование генома и др.

Генеалогический метод изучения наследственности человека

Основной метод генетического анализа в человека заключается в составлении и изучении родословной.

Генеалогия - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, когда прослеживается признак (болезнь) в семье с указанием родственных связей между членами родословной. В его основу положено тщательное обследование членов семьи, составление и анализ родословных.

Это наиболее универсальный метод изучение наследственности человека. Он и используется всегда лри подозрении на наследственную патологию, позволяет установить у большинства пациентов:

Наследственный характер признака;

Тип наследования и пенетрантность аллели;

Характер сцепления генов и осуществлять картирование хромосом;

Интенсивность мутационного процесса;

Расшифровка механизмов взаимодействия генов.

Этот метод применяют при медико-генетическом консультировании.

Суть генеалогического метода заключается в установлении родственных связей, простеженні признаков или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников.

Он состоит из двух этапов: составление родословной и генеалогического анализа. Изучение наследования признака или заболевания в определенной семье начинается с субъекта, который имеет этот признак или заболевания.

Особь, которая первой попадает в поле зрения генетика, называется пробандом. Это преимущественно больной или носитель исследовательской признаки. Дети одной родительской пары называются сибсами пробанда (братья - сестры). Затем переходят к его родителям, далее до братьев и сестер родителей и их детей, потом до дедушек и бабушек и т.д. Составляя родословную, делают короткие заметки о каждого из членов семьи, его родственные связи с пробандом. Схема родословной (рис. 1.119) сопровождается обозначениями под рисунком и получила название легенды.

Рис. 1.119. Родословная семьи, где наследуется катаракта:

больные этим недугом - члены семьи I - 1, I И - 4, III - 4,

Применение генеалогического метода позволило установить характер наследования гемофилии, брахідактилії, ахондроплазії и др. Он широко используется для уточнения генетической природы патологического состояния и при составлении прогноза здоровья потомства.

Методика составления родословных, анализ. Составление родословной начинают с пробанда - человека, которая обратилась к генетику или к врачу и содержит признак, который необходимо изучить в родственников по отцовской и материнской линиям.

При составлении родословных таблиц пользуются условными обозначениями, предложенными Г. Юстом в 1931 г. (рис. 1.120). Фигуры родословных размещают горизонтально (или по кругу), в одну строку каждое поколение. Слева обозначают римской цифрой каждое поколение, а отдельных лиц в поколении - арабскими слева направо и сверху вниз. Причем самое старшее поколение располагают сверху родословной и обозначают цифрой i, а самый маленький - внизу родословной.

Рис. 1.120. Условные обозначения, которые используемые при составлении родословных.

Братьев и сестер в связи с рождением старшего располагают слева. Каждый член родословной имеет свой шифр, например, II - 4, II И - 7. Брачная пара родословной обозначается тем же номером, но с малой буквы. Если один из супругов необстежений, сведения о нем не приводятся вообще. Все индивидуумы размещаются строго по поколениях. Если родословная великии, то разные поколения располагаются не горизонтальными рядами, а концентрическими.

После составления родословной до него прилагается письменное объяснение - легенда родословной. В легенде имеют знаИти отражение следующие сведения:

Результаты клинического и позаклінічного обследования пробанда;

Сведения о личный досмотр родственников пробанда;

Сопоставление результатов личного досмотра пробанда по сведениям опроса его родственников;

Письменные сведения о родственниках, проживающих в другой местности;

Вывод относительно типа наследования болезни или признаки.

Не следует ограничиваться при составлении родословной только опросом родственников - этого недостаточно. Части из них назначают полное клиническое, позаклінічне или специальное генетическое обследование.

Цель генеалогического анализа заключается в установлении генетических закономерностей. В отличие от других методов, генеалогическое обследование должно завершаться генетическим анализом его результатов. Анализ родословной дает возможность прийти к выводу относительно характера признаки (наследственная или нет), титл, наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно- рецессивный или сцепленный с полом), зиготності пробанда (гомо - или гетерозиготный), степени пенетрантности и экспрессивности исследуемого гена

Особенности родословных при различных типах наследования: аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и сцепленных с статью. Анализ родословных показывает, что все болезни, детерминированные мутантным геном, подчиняются классическим законам Менделя за разных типов наследования.

По аутосомно-доминантного типа наследования доминантные гены фенотипно проявляются в гетерозиготном состоянии и поэтому определение их, и характер наследования не вызывает затруднений.

1) у каждого пораженного болен один из родителей;

2) в пораженного, находящегося в браке со здоровой женщиной, в среднем половина детей болеет, а вторая половина - здорова;

3) у здоровых детей пораженного одного из родителей дети и внуки здоровы;

4) мужчины и женщины поражаются одинаково часто;

5) заболевания должно проявляться в каждом поколении;

6) гетерозиготные индивидуумы пораженные.

Примером аутосомно-доминантного типа наследования может быть характер наследования шестипалості (багатопалості). Шестипалые конечности - явление довольно редкое, но устойчиво сохраняется во многих поколениях некоторых семейств (рис. 1.121). Багатопалість устойчиво повторяется в потомков, если хотя бы один из родителей багатопалий, и отсутствует в тех случаях, когда в обоих родителей конечности нормальные. У потомков багатопалих родителей этот признак присутствует в равном количестве у мальчиков и девочек. Действие этого гена в онтогенезе появляется довольно рано и имеет высокую пенетрантность.

Рис. 1.121. Родовид при аутосомно-доминантному типу наследования.

При аутосомно-доминантному типу наследование риск появления болезни у потомков, независимо от пола, составляет 50 %, но проявления заболевания в определенной степени зависят от пенетрантности.

Анализ родословных показывает, что за такому типу наследуются: синдактилія, болезнь Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморрагическая телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гипербилирубинемия, гиперлипопротеинемия, различные дизостози, мраморная болезнь, незавершенный остеогенез, нейрофиброматоз Реклингаузена, отосклероз, болезнь Пельціуса - Мерцбахера, пельгірівська аномалия лейкоцитов, периодическая адинамия, перніциозна анемия, полидактилия, порфирия острая интермиттирующая, птоз наследственный, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, талассемия, туберозный склероз, фавізм, болезнь Шарко-Мари, болезнь Штурге-Вебера, множественные екзостози, эктопия хрусталика, еліптоцитоз (Л. О. Бадалян с соавт, 1971).

По аутосомно-рецессивного наследование рецессивные гены фенотипно проявляются только в гомозиготном состоянии, что затрудняет как выявление, так и изучение характера наследования.

Этому типу свойственны наследования такие закономерности:

1) если больной ребенок родился в фенотипно нормальных родителей, то родители обязательно гетерозиготы;

2) если пораженные сибси родились от близко-родственного брака, то это доказательство рецессивного наследования заболевания;

3) если вступают в брак болен рецессивное заболевание и генотипно нормальный человек, все их дети будут гетерозиготами и фенотипно здоровы;

4) если вступают в брак болен и гетерозигота, то половина их детей будут пораженные, а половина - гетерозиготные;

5) если вступают в брак двое больных на одно то же рецессивное заболевание, то все их дети будут больные.

6) мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой:

7) гетерозиготы фенотипно нормальные, но являются носителями одной копии мутантного гена;

8) пораженные индивиды гомозиготные, а их родители - гетерозиготные носители.

Анализ родословных показывает, что фенотипне выявления рецессивных генов происходит только в тех семьях, где эти гены имеют оба родителя хотя бы в гетерозиготном состоянии (рис. 1.122). Рецессивные гены в человеческих популяциях остаются невыявленными.

Рис. 1.122. Родовид при аутосомно-рецессивном типе наследования.

Однако в браках между близкими родственниками или в изолятах (небольшие группы людей), где происходят браки по близких родственных связей, проявление рецессивных генов возрастает. При таких условиях вероятность перехода в гомозиготний состояние и фенотинного виявления редких рецессивных генов резко возрастает.

Поскольку большинство рецессивных генов имеет отрицательное биологическое значение и обуславливает снижение жизненной стойкости и появление различных виродливосте и наследственных болезней, то для здоровья потомков родственные браки имеют резко негативный характер.

Наследственные болезни преимущественно передаются по аутосомно-рецессивному типу, діги от родителей-гетерозигот могут унаследовать болезни в 25 % случаев (при полной пенетрантности). Учитывая, что полная пенетрантность встречается редко, то и процент наследования заболевания меньше.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются: агаммаглобуліпемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбинизм (рис. 1.123), амавротична идиотия, аміноацидурії, анемия аутоиммунная гемолитическая, анемия гипохромная мікроцитарна, анэнцефалия, галактоземия, гермафродитизм (рис 1.124), гепагоцеребральна дистрофия, болезнь Гоше, євнухоїдизм, микседема, серповидноклеточная анемия, фруктозурія, цветовая слепота (Л . О. Бадалян с соавт., 1971).

Рис. 1.123. - Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Альбинизм.

Рис. 1.124. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Гермафродитизм.

Ряд заболеваний наследуется по Х-хромосомным (сцепленных с полом) типу, когда мать является носителем мутантного гена, а половина ее сыновей больны. Различают Х-сцепленное доминантное Х-сцепленное рецессивное наследования.

Родовид Х-сцепленного доминантного наследования (рис. 1.125). Для этого типа наследования характерно:

1) пораженные мужчины передают свое заболевание дочерям, но не сыновьям;

2) пораженные гетерозиготные женщины передают заболевания половине своих детей независимо от их пола;

3) пораженные гомозиготные женщины передают заболевания всем своим детям.

Такой тип наследования встречается не часто. Заболевание у женщин протекает не так тяжело, как у мужчин. Достаточно трудно различить между собой Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Применение новых технологий (ДНК-зонды) помогает более точно выявить тип наследования.

Рис. 1.125. Х-сцепленное доминантное наследования.

Родовид Х-сцепленного рецессивного наследования (рис. 1.126). Этому типу свойственны такие наследования закономерности:

1) почти все пораженные - мужчины;

2) признак передается через гетерозиготну мать, которая фенотипно здоровая;

3) пораженный отец никогда не передает заболевание своим сыновьям;

4) все дочери больного отца будут гетерозиготными носителями;

5) женщина-носитель передает заболевание половине своих сыновей, ни одна из дочерей не будет больным, но половина дочерей - носители наследственного гена.

Рис. 1.126. Х-сцепленное рецессивное наследования.

Более 300 признаков обусловленные мутантными генами, расположенными в Х-хромосоме.

Примером рецессивного наследования гена, сцепленного с полом, может быть гемофилия. Заболевание относительно часто встречается у мужчин и очень редко у женщин. Фенотипно здоровые женщины иногда бывают "носителями" и при браке со здоровым мужчиной рожают сыновей, больных гемофилией. Такие женщины, гетерозиготные по гену, который обусловливает потерю способности к свертыванию крови. От браков больных гемофилией мужчин с здоровыми женщинами всегда рождаются здоровые сыновья и дочери-носители, а от браков здоровых мужчин с женщинами-носителями половина сыновей бывает больными и половина дочерей - носители. Как уже отмечалось, это объясняется тем, что отец передает свою Х-хромосому дочерям, а сыновья получают от отца только Y -хромосому, которая никогда не содержит гена гемофилии, тогда как их единственная Х-хромосома переходит от матери.

Ниже приведены основные заболевания, которые наследуются по рецессивным, сцепленным с полом типом.

Агаммаглобулинемия, альбинизм (некоторые формы), гипохромная анемия, синдром Віскотта-Олдрича, синдром Гутнера, гемофилия А, гемофилия В, гиперпаратиреоидизм, глікогеноз VI типа, недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрогенный несахарный диабет, ихтиоз, синдром Лоу, болезнь Пельціуса-Мерцбахера, периодический паралич, пигментный ретинит, псевдогіпертрофічна форма миопатии, болезнь Фабри, фосфат-диабет, болезнь Шольца, цветовая слепота (рис. 1.127).

Рис. 1.127 . Тест для определения цветовосприятия с таблицами Рабкина.

Содержание

Наука о наследственности долгое время считалась чем-то сродни шарлатанству. Неслучайно даже в середине 20 века генетика считалась лженаукой, а в СССР ее представители подвергались преследованию. Позже все встало на свои места, генетика заняла почетное место среди фундаментальных наук, которые занимаются изучением живого и растительного мира. Генеалогический метод является одной из разновидностей генетического исследования: изучается родословная человека, что помогает выявить тенденцию к наследованию наследственных признаков.

Что такое генеалогический метод исследования

Метод анализа родословной был изложен в конце 19 века Ф. Гальтоном, позже Г. Юстом были даны единые уловные обозначения при составлении генеалогического древа. Суть исследования – составление подробной родословной человека и последующий его анализ с целью выявить определенные признаки, которым привержены члены одной семьи, а также наличие наследственных заболеваний. Сейчас появляются новые лабораторные методы проведения исследований, но консультирование специалистом по составлению родословной до сих пор находит применение в медицине и прикладной науке.

Для чего используют

В прикладной науке генеалогический метод используется для изучения принципов распространения среди членов одной семьи различных наследственных признаков: веснушки, способность сворачивать язык в трубочку, короткопалость, сросшиеся пальцы, рыжие волосы, склонность к диабету, заячья губа и прочее. Причем выделяется несколько типов наследования – аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом.

В медицине клинико-генеалогический метод помогает выявить наличие патологических признаков и вероятность их наследования. Зачастую картина становится ясна и без дополнительных исследований (анализ плацентарной жидкости на наличие генетических заболеваний). Главное – установить наследственный признак и просчитать вероятность его проявления в будущих поколениях.

В чем заключается сущность генеалогического метода

Главный инструмент генеалогического анализа – сбор информации об индивидууме и его семье. При помощи составления подробных родословных появляется возможность выделить тот или иной наследственный признак. В медицине такая методика называется клинико-генеалогической. Специалист изучает родословные связи и пытается выявить наследственные признаки, проследить их наличие у близких и дальних родственников. Генеалогический метод состоит из двух этапов – составления родословной и ее подробного анализа.

Задачи

Основной плюс генеалогического метода – его универсальность. Он применяется при решении теоретических и практических задач, например, при определении вероятности наследования некоторых заболеваний:

• выявление генетического признака;
• установление его как наследственного;
• определения типа исследования и пенетарности гена;
• вычисление вероятности его наследования;
• определение интенсивности мутационного процесса;
• составление генетических карт хромосом.

Цели

Основная цель генеалогического анализа в медицине – диагностика наследственных патологий. При этом составление родословной является одним из этапов исследования, которое выявляет возможность наследования определенного генетического признака. Речь идет не только о таких наследственных особенностях, как рыжие волосы или короткопалость, аномалии характера, но и о серьезных заболеваниях, которые могут передаваться по наследству, например, шизофрения, муковисцидоз или гемофилия.

Генетический анализ на наследственные заболевания у беременных

Любая пара, ожидающая ребенка, может обратиться к генетику с целью выяснить, не ли у их будущего ребенка каких-либо генетических отклонений. В некоторых случаях консультация генетика является обязательной:

• возраст родителей (более 35 лет у матери и 40 лет у отца);
• в семье уже есть дети с генетическими заболеваниями;
• неблагоприятные условия жизни одного из родителей (плохая экология, злоупотребление алкоголем и наркотиками);
• мать во время болезни перенесла какое-либо серьезное инфекционное заболевание;
• один из родителей болен психическим заболеванием;

Профессиональное генеалогическое исследование является одним из видов генетических исследований, которые проводят для будущих родителей. Другие методы исследования наследственности человека включают в себя:

• ультразвуковая диагностика;
• исследование околоплодных вод (амниоцентез);
• исследование на предмет возможных последствий после перенесенных во время беременности инфекций (плацентоцентез);
• генетическое исследование пуповинной крови (кордоцентез).

Этапы генеалогического метода

При составлении родословной и последующем ее анализе врач-генетик действует поэтапно. Выделяются три основных:

1. Определяется пробанд для которого составляется подробная родословная. При ожидании ребенка пробандом почти всегда является мать, в остальных случаях – носитель наследственного признака.
2. Составление родословной, при этом собирается анамнез пробанда и его родственные связи.
3. Анализ родословной и вывод о вероятности и типе наследования признака.

Составление родословной

При медико-генетическом консультировании за основу берется пробанд – человек, который предположительно является носителем наследственного признака или страдающий генетическим заболеванием. Родословная составляется со слов исследуемого, при этом для точности картины необходимо собрать сведения о трех, а то и четырех поколениях его семьи. Кроме того, специалисты опрашивают самого пробанда и проводят визуальный осмотр на предмет наличия и степени выраженности наследственного признака.

Все сведения записываются в медико-генетическую карту в следующем порядке:

• информация о пробанде – наличие наследственного признака или генетических заболеваний, состояние, акушерский анамнез, психический анамнез, национальность и место жительства;
• сведения о родителях, братьях и сестрах (сибсах);
• данные о родственниках со стороны матери и отца.

Символика генеалогического метода

В генеалогических таблицах используются определенные символы, которые были разработаны в 1931 году Г. Юстом. Женский пол в них обозначен кружком, мужской – квадратом. Некоторые ученые применяют для женского рода «Зеркало Венеры» (кружок с крестиком), а для мужского «Щит и копье Марса» (кружок со стрелкой). Сибсов располагают на одной линии с пробандом, номера поколений показаны в виде римских цифр, родственники одного поколения – арабских.

Генеалогический анализ

Использование анализа родословной помогает выявить наследственный признак, как правило, патологический. Это устанавливается, если он встречается более двух раз в нескольких поколениях. После этого осуществляется оценка типа наследования (аутосомно-рецессивный, аутсомно-доминантный, или сцепленный с полом). Далее идут выводы о вероятности появления наследственного признака у детей членов родословной и при необходимости указание для направления на дополнительные генетические исследования.

Наследственный характер признака

Аутсомно-доминантный тип наследования определяется при полном доминировании признака, к ним относятся цвет глаз, веснушки, структура волос и т.д. В случае болезни:

• наследование идет в равной степени у женщин и мужчин;
• имеются больные по вертикали (в поколениях) и горизонтали (братья и сестры);
• у больных родителей высока вероятность наследования патологического гена;
• при наличии большого родителя риск наследования составляет 50%.

Аутсомно-рецессивный тип:

• носителями являются братья-сестры – по горизонтальной линии;
• в родословной немого носителей среди родных пробанда;
• мать и отец носителя здоровы, но могут быть носителями рецессивного гена, при этом вероятность, что ребенок унаследует патологический признай – 25%.

Существует тип наследственности, сцепленной с полом:

• доминантное Х-сцепление – проявляется у обоих полов, но передается по женской линии;
• рецессивное Х-сцепление – передается только мужчинам от матерей, причем дочери будут здоровы, а сыновья – больны с разной вероятностью;
• У-сцепленное (голандрическое) – передается по мужской линии;

Тип наследования и пенетрантности гена

Определение групп сцепления и картирования хромосом

Изучение мутационного процесса

Клинический анализ родословной изучает изменчивость мутационных процессов, при этом метод является полезным при анализе возникновения «нетипичных» или «спонтанных» мутаций, к примеру, синдром Дауна. Изучается различие мутаций эпизодического характера от закономерных генных процессов в рамках одной семьи. При этом рассматриваются следующие факторы мутаций:

• возникновение мутации;
• интенсивность процесса;
• факторы, способствовавшие появлению.

Анализ взаимодействия генов

При медико-генеалогическом анализе выявляются процессы взаимодействия генов, которые помогают расшифровать обусловленность появления патологических наследственных признаков в рамках одной семьи. Тщательно разработанная родословная становится фундаментом для дальнейших исследований интенсивности развития мутации генов, выявления типа наследования и вероятность получения гена у наследников пробанда.

Гомо и гетерозиготность родителей

Совокупность наследственных признаков переходит к нам от родителей. Ген, полученный от обоих родителей, будет называться гомозиготным. Если у матери и отца кудрявые волосы, то ген, отвечающий за структуру волос, определяется как гомозиготный. Если же у матери волосы прямые, а у отца кудрявые, то ген структуры волос определяется как гетерозиготный. У ребенка может быть гомозиготный ген цвета глаз и гетерозиготный ген цвета волос. В случае полного доминирования гена, признак наследуется почти со 100% вероятностью по вертикальной линии.